Sodyum tiyopental 1932'de Ernest H. Volwiler (1893-1992) ve Donalee L. Tabern (1900-1974) tarafından keşfedildi. İki bilim adamı doğrudan kan dolaşımına enjekte edilebilecek bir anestetik keşfetmek için araştırma yapıyordu. Çift, Abbott Laboratuvarları için çalışırken, cerrahiden önce geçici bilinç kaybına neden olabilecek, sınırlı yan etkilere sahip olanları bulmak için yüzlerce bileşimi üç yıl süresince inceledi.
Sodyum tiyopental, insanlar üzerinde ilk kez 8 Mart 1934 tarihinde Dr. Ralph M. Waters tarafından özelliklerinin incelenmesi amacıyla denendi. Enjeksiyondan sonraki altmış saniye içinde merkezi sinir sisteminin on ila otuz dakika boyunca anestezi etkisi altında kaldığı gözlendi. Ayrıca, şaşırtıcı derecede az analjezik gösterdiğine dikkat çekildi. Bu nedenle, etkisi girdikten ve kendilerini rahat hissetmeye başladıktan sonra doktorların daha uzun süreli, solunabilir anestezi uygulamasını kolaylaştırmak için yaygın olarak kullanıldı. Sodyum tiopental, intravenöz olarak yaygın şekilde kullanılan ilk genel anestezi oldu ve Brevital ve Surital dahil olmak üzere "kısa etkili" barbitürat ilaçlarının tamamen yeni bir ailesi haline geldi.
1941'deki Pearl Harbor saldırısından sonra, sodyum tiyopental bir dizi anestetik ölümle anılmaya başlandı; şoklu travma hastalarına aşırı dozlar verilmişti. Bu olay, sodyum tiyopentalin bir anestetik olarak kullanımının geçici olarak durdurulmasına neden oldu. Neredeyse tüm anestetik ilaçlarda olduğu gibi tiyopental, kardiyovasküler ve solunum depresyonuna neden olur ve bu da düşük kan basıncı ve solunum yavaşlamasına yol açar.
Daha sonraları sodyum tiyopental kullanımı genişletildi. CIA bunu sorgulamalar sırasında sorguladıkları kişilerin doğruları söylemesine teşvik eden bir yöntem olarak kullandı, çünkü küçük dozlar hastaları bilinçsiz hale getirmeksizin rahatlatmasına neden oluyordu. Bazı ABD eyaletleri de ilacı, idam cezası almış olan mahkumların infazında kullanılan ölümcül enjeksiyonun içeriklerinden biri olarak kullanıldı.